《天使在美国》主题围绕在两组环境完全不同的人发现自己的性伴侣得了艾滋病的事件上，而艾滋病的侵袭进而摧毁了他们周遭亲密的人际关系，进而成为世界走向新世纪时文明全盘崩溃的象征。全剧采取两条线讲述故事的方法。

　　第一线：美国总统里根当政时期，曼哈顿的普莱尔·沃尔顿对自己苦恋了四年的卢讲述了自己的病情。病痛和孤单折磨着普莱尔，卢无能为力，同时感到十分内疚。两位青年情侣身患绝症，他们在肉体上忍受艾滋病的摧残，在精神上抵抗国内极右翼政治思潮的迫害。第二线：上世纪五十年代美国“麦卡锡主义”横行，政府指控美国共产党员卢森堡夫妇为前苏联窃取核武器机密，将二人送上电椅；当时政府指派律师罗伊·科恩为卢森堡夫妇罗织罪名，但多年后律师科恩却为死者的灵魂困扰，在绝望中挣扎。